AVXS-101鞘内给药试验新数据发布

AVXS-101鞘内注射治疗在2型SMA患者中呈现显著HFMSE量表评分提高及具临床意义的一致响应

• 接受B剂量治疗的2-5岁的2型SMA患者达到了主要疗效终点，第12个月时，HFMSE评分较基线值平均显著提高了6.0分，这是临床有效阈值的两倍。此量表则是专为稍大年龄段SMA患者开发，经验证已被广泛使用的量表

• 在研究期间，该队列中几乎所有患者（92％）都获得了具临床意义的≥3分的量表评分提高，表现出基因治疗后的一致响应

• 所观察到的HFMSE量表评分提高，反映了与这些2型患者关键肌群相连接的运动神经元的保留，令诸如翻身和坐时的躯干控制，以及从卧转为坐这样的运动功能发展成为可能

• 在STRONG（此项研究）中观察到的不良事件与AVXS-101静脉注射研究一致：没有死亡报告，也没有确认新的（安全）信号

• 作为对FDA在2019年10月所发出AVXS-101鞘内注射研究部分叫停的回应，AveXis公司提供了数据，表明335例接受AVXS-101静脉或鞘内注射治疗的患者均无感觉神经病变的临床报告;FDA有望在2020年第二季度做出回应

诺华旗下的AveXis公司今天（2020.3.24）宣布，来自1/2期STRONG研究的新数据表明，接受B剂量AVXS-101（1.2 x 10¹⁴ vg）一次性鞘内（IT）注射给药的≥2岁且<5岁的2型SMA患者达到了主要疗效终点，在Hammersmith功能运动扩展量表（HFMSE）中较基线值平均显着提高了6.0分，达到先前SMA研究中设定的具有临床意义阈值的两倍，反映出3-6项（运动）技能的提高。此外，研究期间该组中几乎所有患者（92％）在基线评估后任何一次回访时，其HFMSE评分都获得具临床意义的≥3分的提高，这与自然病史对照组相比，呈现出一致响应及显著差异（P<0.0001）。所观察到HFMSE评分的提高反映了与受SMA影响2型患者的关键肌群相连接的运动神经元的保留，这令诸如翻身和坐时的躯干控制，以及从卧转为坐这样的运动功能发展成为可能。与这些发现相反，根据自然史，未经治疗的2型SMA患者通常会经历运动功能的持续下降，到25岁时死亡的比例超过30％。

因新冠病毒COVID-19影响，原定的2020年MDA（肌营养不良）协会年会取消，这些数据是今天于虚拟临床试验会议所发布。

AveXis公司总裁Dave Lennon表示：“几乎所有以Hammersmith量表这一金标准进行评估的患者都实现了具临床意义的响应，通过持续、稳定的SMN蛋白表达来不断证明其运动功能得到了改善。在2-5岁的2型SMA患者中，单剂一次性鞘内注射给药后显著的运动功能改善，STRONG的数据显示出其潜在的在这一分类中的最佳面貌。我们期待与监管机构共享这些数据，以进一步讨论AVXS-101鞘内给药的注册。”

HFMSE是一种专门设计用于对≥2岁的SMA患者进行运动功能评估的量表，它经过验证，被广泛使用且广为接受。因能够监控各种偏弱和偏强患者的变化，而被全球监管机构所认可，

• 专家们认同，HFMSE量表的变化达到3分，代表涉及2项或3项（运动）技能出现了具临床意义的变化。

• 6分的提高反映了3-6项技能的实现。参加STRONG试验的患者在运动技能方面取得了广泛的进步，诸如在翻身和坐时的躯干控制以及从卧转为坐的能力。对于不能走的患者，改善力量和巩固关键功能可实现更好的可活动性，以及近端和远端功能的转换与整合，从而更好地利用其良好发展的精细运动技能。即使在基线评估时非常弱的患者中也观察到这些方面的改善。

AveXis公司首席医疗官，医学博士Olga Santiago说：“由于不断发展的治疗选择，现在，年龄更大一些的2型SMA患者希望在运动功能方面取得有意义的改善，从而使他们能够进行重要的活动，并朝着更大的独立性迈进。鉴于强有力的响应，STRONG的研究数据表明，鞘内注射的AVXS-101可能是患者及其临床医生的一种新的一次性治疗选择。”

截至2019年12月2日的1/2期STRONG试验数据

STRONG是一项正在进行的开放标签、多中心试验，旨在评估SMN2基因3拷贝，入组时能坐但不能站或走的2型SMA患者一次性鞘内注射AVXS-101的疗效、安全性及耐受性。根据治疗时的年龄，患者分为两组：≥6个月但＜2岁的患者和≥2岁但＜5岁的患者。截至数据截止，有32名患者入组并接受以下三种剂量之一的治疗：A剂量（6.0 x 10¹³ vg），B剂量（1.2 x 10¹⁴ vg）和C剂量（2.4 x 10¹⁴ vg）。

在≥2岁至<5岁的患者中（n=12）：

• 与自然病史对照组相比，实现了HFMSE量表评分较基线值变化的主要疗效终点（P<0.0021）

• 为了确保进行适当的比较，使用小儿神经肌肉临床研究网络（PNCR）数据库，将自然病史组与治疗组的纳入标准相匹配

• 给药后12个月，患者的HFMSE得分较基线平均提高了6.0分，这表明患者的运动功能获得了具临床意义的改善

• 在研究期间，该组中几乎所有（11/12）患者的HFMSE均提高了具有临床意义的≥3分

• 使用Bayley-III量表（一个用于评估正常发育的量表）评估，在B剂量组中，3名患者实现了4个运动里程碑，其中包括1名实现了辅助下行走

• 没有患者达到独立行走≥5步的次要疗效终点

在B剂量≥6个月至小于2岁的患者中（n=13）

• 主要和次要疗效终点分别为：在没有支撑的情况下站立≥3秒；独立行走≥5步

• 1名患者获得了独自站立和独立行走的能力

• （治疗后）6名患者因满24个月（达到了更大年龄段SMA患者范畴）采用HFMSE量表进行评估，其中有5名（83％）任何时间都较基线值提高了3.0分

• 13名患者中有6名实现了18项运动里程碑，其中1名患者获得了独自站立，并进而独自行走的能力

目前入组了C剂量组4名患者的疗效数据尚未提供，继续招募入组已被FDA叫停。因2019年10月，FDA在一项由AveXis公司发起的小型临床前研究中发现，鞘内注射AXVS-101治疗的动物显示出背根神经节单核细胞发炎，并有时伴有神经元细胞变性或丧失。AveXis公司通过提交更多的特征描述资料向FDA做出回应，并承诺进一步研究这些临床前发现，并对迄今为止的临床安全性进行了全面分析，结果显示335例接受AVXS-101（静脉和鞘内注射）治疗的患者中，截至2019年12月31日，没有感觉神经病变的临床报道。预计FDA将于2020年第二季度对该申请做出回应。

在STRONG中观察到的不良事件与静脉注射AVXS-101一致。在研究中未发现新的临床安全信号。在STRONG研究中，几乎所有患者都经历了至少1次不良事件，并且研究人员认为12名患者（38％）所出现的不良事件与治疗有关。有7名患者（22％）报告了出现严重不良事件。总共报告了7名患者的13次严重不良事件：肺炎（n=2）、流行性感冒、支气管炎、鼻病毒感染、呼吸道感染、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、急性呼吸衰竭、哮喘、呼吸衰竭（n=1）、血液碱性磷酸酶升高（n=2）。许多此类严重不良事件（即呼吸道感染）与SMA儿童和普通人群经历的事件一致。两名患者的transaminitis事件（无症状转氨酶增高）可能与治疗有关，并且已完全解决。没有死亡报告。

摘译自诺华制药官网，原文地址：https://www.novartis.com/news/media-releases/avexis-presents-avxs-101-it-data-demonstrating-remarkable-increases-hfmse-scores-and-consistent-clinically-meaningful-response-older-patients-sma-type-2