罗氏2022年初将开展新的SMA全球联合治疗研究

亲爱的SMA患者社群：

应你们的要求，我们很高兴与大家分享MANATEE研究的启动情况，MANATEE是一项新的全球2/3期临床研究，旨在评价GYM329（一种靶向肌肉生长的试验性抗肌肉生长抑制素抗体）与利司扑兰联合使用治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的安全性和疗效。

为什么进行联合治疗研究？

这项研究借鉴了十年来我们不断聆听患者诉求以及我们与全球SMA患者社群合作的经验，多年来，患者群体一直对新一代的SMA药物研发即联合治疗的潜在作用表现出了浓厚的兴趣。通过与患者社群建立伙伴关系，探索不同作用机制的联合疗法，并继续对我们的治疗路径保有探索热情，我们可以继续改变SMA患者及其家庭的生活。

SMN蛋白水平低是SMA的潜在致病因，现有的SMA治疗旨在增加体内SMN蛋白量（称为“SMN靶向治疗”）。而将SMN靶向治疗和另一种靶向骨骼肌的治疗联合使用则可能通过同时解决疾病的病因和症状产生补充或额外的获益。

关于分子

GYM329是一种试验性抗肌肉生长抑制素抗体，作用于骨骼肌，可能增加肌肉大小和促进生长。肌肉生长抑制素（Myostatin）通过控制生长在调控骨骼肌大小中发挥重要作用。抑制肌肉生长抑制素可能有助于肌肉的大小和力量的增长。利司扑兰旨在增加全身SMN蛋白量，与GYM329联合使用有可能进一步改善SMA患者的运动功能和结局。

MANATEE研究概述

MANATEE是一项全球、2/3期研究，将评估GYM329联合利司扑兰治疗2-10岁，能够独立行走的SMA儿童的疗效。既往接受过利司扑兰、诺西那生或onasemnogene abeparvovec（Zolgensma）治疗的患者以及未接受过治疗的患者均有资格参加研究，该研究还包含一些其他入排标准。

MANATEE研究包括两部分：

第1部分将先开展，并将评估两种剂量的GYM329联合利司扑兰的安全性，目的是为第2部分研究选择GYM329的最佳剂量。预计将入组约36例受试者。
第2部分是研究的主要部分，将评估第1部分选择的GYM329剂量与利司扑兰联合给药的疗效和安全性。预计将入组约144例受试者。第2部分将在第1部分完成剂量选择后开始。

受试者将被随机分配到接受利司扑兰和GYM329的治疗组，或接受利司扑兰和安慰剂的治疗组。研究中的所有参与者将在整个研究期间以获批标准接受利司扑兰的每日剂量，包括安慰剂组的受试者。

MANATEE研究在比利时、德国、意大利、波兰、荷兰、英国和美国等国家选择了约15家研究中心参加第1部分研究。第1部分的入组预计在2022年初开始，第2部分在2023年底开始。任何有兴趣参加研究的患者家属均应与其主治医生讨论治疗决策。MANATEE研究的更多信息和入排标准的完整列表将在接下来的几周时间里公示于ClinicalTrials.gov和ForPatients.Roche.com。

在我们准备启动整个罗氏SMA临床开发项目的下一阶段时，我们要借此机会感谢SMA患者欧洲社群、我们的研究者和研究中心工作人员，他们为试验的设计和准备做出了不懈努力。我们期待在不久的将来为您提供更新信息，感谢你们的持续合作。

谨致问候，

Fani Petridis，代表罗氏全球SMA团队

罕见病(SMA)高级全球患者伙伴关系总监

—— 问答Q&A ——

什么是肌肉生长抑制素？

肌肉生长抑制素是一种天然存在于骨骼肌中的蛋白质。它的主要功能是防止骨骼肌生长过大。

缺乏肌肉生长抑制素，或用抗肌肉生长抑制素分子治疗，已被证明与包括人类在内的几种动物物种的肌肉质量显著增加有关。因此，肌肉生长抑制素抑制可能是涉及肌肉损失疾病（如SMA）的潜在治疗方法。

之前是否研究过GYM329分子？

有哪些证据表明其作为可行治疗选择的潜力？

GYM329是一种试验性抗肌肉生长抑制素抗体，旨在靶向骨骼肌，通过抑制肌肉生长抑制素帮助增加其大小和生长，肌肉生长抑制素是一种控制和减缓骨骼肌生长的天然蛋白-使其成为各种类型肌肉疾病的潜在治疗方法。

该分子已被证明在三种不同的小鼠疾病模型中表现出肌肉体积增加，并已在一组选定的健康志愿者中进行了初步研究，这些志愿者未显示导致研究退出的不良事件。

将如何测量试验结局？

将使用修订的Hammersmith量表(RHS)、运动功能测量-32(MFM32)和可穿戴设备评价运动功能，可在临床试验机构外测量正常日常生活期间的上肢和下肢运动和活动水平。

将使用磁共振成像(MRI)和双能X线吸收测量法(DXA)扫描评估肌肉质量，使用肌量计测量肌肉强度，该过程评估肌肉收缩的程度。护理人员还将使用SMA独立量表(SMAIS)评估功能相关的独立性。

参加试验的合格标准是什么？

MANATEE研究将入组筛选时年龄为2-10岁、基因诊断为5q-SMA已有症状但能行走的患者（能够在≤30秒内步行/跑步10m）。受试者SMN2拷贝数不限。既往接受过利司扑兰、诺西那生或onasemnogene abeparvovec（Zolgensma）治疗的患者以及既往未接受过治疗的患者均有资格参加研究。

正在接受或既往接受过抗肌肉生长抑制素治疗的患者，以及有MRI扫描禁忌症的患者无资格参加试验。参加试验的最终决定由患者及其主治医生做出。试验还有其他入排标准。任何有兴趣参加研究的患者家属均应审查标准，并与其主治医生一起做出任何决定。

为什么仅允许2-10岁的可行走患者参加研究？

SMA患者都希望能参加临床试验，但其中可能并不总是符合试验入排标准。虽然我们致力于将治疗尽可能广泛地应用于患者人群，但初始临床试验必须在良好对照的环境中进行，使我们能够确认治疗安全有效，并且是治疗产生了这些效应，而不是其他外部因素或机会。

因此必须仔细考虑入排标准，以确保纳入试验的受试者尽可能相似，并在整个试验过程中保持相似。如果我们能够在这种控制良好的患者人群中显示出有临床意义的获益，我们将能够了解这种方法是否可能对其他SMA患者有帮助，使整个患者群体获益。

是否计划在其他SMA患者人群中探索该联合治疗？

罗氏正在探索在未来其他患者人群中的联合治疗，包括不能行走的患者和更广泛的年龄范围。

患者家属如何入组研究？他们能去哪里获得更多信息？

有兴趣参加研究的患者家属必须告知其医疗团队。MANATEE研究的更多信息和入排标准的完整列表可访问ClinicalTrials.gov和ForPatients.Roche.com。

第1部分的入组将于2022年初在比利时、德国、意大利、波兰、荷兰、英国和美国等国家的约15个研究中心开始。第2部分预计在2023年底开始。

参考文献

1.Cure SMA.Scientific Considerations For Drug Combinations.Available at:

2.Muramatsu,H et al 2021.Scientific Reports,11(1).

3.Poirier A,et al.Pharmacol Res Perspect.2018;6:e00447