专家答疑丨治疗可以助力SMA患者实现哪些可能？

答：从2021年起，国内首个针对儿童SMA患者的全国性注册登记性研究的招募就开始了，整个的研究包括了全国25家治疗中心，最终共有600名18岁以下的患者入组。其中有566名是以诺西那生作为首个疾病修正治疗药物来应用的。入组主要还是以2型和3型为主。其中超过50%的患儿是伴有脊柱侧弯的，2型患者的平均的病程在五年以上，3型有病程超过6年以上。同时从患者SMN2基因的拷贝数的统计来看，2型患者占比最高。

2型和3型患者从起病到基因确诊的平均时间有所不同，但都存在诊断延迟。2型患者从起病到基因确诊平均时间约为两年（24.7个月），对3型的患儿来说通常需要约四年（47.5个月）。同时，从起病开始到使用药物治疗的时间也有延迟，2型的患者从起病开始到首次使用诺西那生的时间，平均为59.8个月，3型平均为78.7个月。

通常认为，HFMSE评分增加大于等于三分，就认为是具有临床意义的改变。在此项登记性研究中，接受诺西那生治疗22个月以后2型的SMA患者的HFMSE评分基线平均增加了6.4分，有很大提升。在RULM评分，也就是上肢功能部分，同样有这样的提升趋势。对2型的SMA患者来说，治疗后的扩展评分改善和稳定的比例达到了92%。这些评分的提升，无疑对于学龄患者入学及出行，都是大有裨益的。

3型的SMA患者实际上和2型类似，在HFMSE的扩展评分以及六分钟步行实验中，都有比较稳定的改善。因为很多3型的患儿能够保持一定的运动功能，到了22个月的时候，他们在六分钟步行实验中，实际与基线相比增长61.9米。而上肢功能方面的改善，比基线增加了1.5分。总的来说，3型患者改善和稳定的比例达到90%左右，是一个比较可喜成果。

在接受诺西那生治疗22个月以后，不同年龄段的可坐者运动功能均得到了改善，评分都在增加。患者稳定的比例随着治疗周期的延长，比例也越来越高。在小于等于五岁和大于五岁的分组中，患者上肢功能的评分较基线增加明显，尤其小于等于五岁的患儿，评分增加更为明显。

答：如果发生遗漏和延迟用药时，有一些相应的负荷和维持剂量的给药时间建议。

如果是负荷剂量期，第2次或第3次延迟30至90天，尽快恢复负荷剂量，并将所有剩余（负荷和维持）剂量推迟相同的天数；

如果是维持剂量期，延迟30-90天（即，距离末次给药的时间延迟4个月到8个月之间），尽快给予延迟的维持剂量；然后按原定计划日期给予下一次维持剂量，两次给药至少间隔14天；随后在末次给药后4个月给予维持剂量，每4个月重复一次。

具体可以参考下图。

对利司扑兰来说也是一样，如果有遗漏服药，应该在计划用药时间后六小时尽快补服，有治疗需求的患者，也可以详细的了解一下药物治疗的说明书。

答：在医生评估患者的身体状况允许的情况下，我们首先要关注治疗药物对生育力是否有影响。如果使用疾病修正治疗药物，比如诺西那生，在说明书里面是明确提到没有观察到对雄性或者是雌性的生育力有任何的影响。

对于服用利司扑兰患者有一些相关的建议，比如对于育龄期的女性患者，在使用利司扑兰治疗期间，至少在最后一次服药后的一个月内采取有效的避孕措施。也就是如果要规划生育，至少需要停药一个月。对男性患者来说，如果说是要进行生育，至少要间隔四个月以上才比较安全。另外，国外的相关药物使用说明书，推荐男性患者可以考虑在使用这个药物治疗之前选择保存精子。

SMA或者是其他的运动神经病的患者成功怀孕的报道也有增加。但是，对于整个妊娠过程对SMA疾病的潜在影响以及SMA患者结局的数据还非常有限，目前仅有少见的个案报道。通过这些个案，能够看到SMA女性患者是有可能成功怀孕的。但是SMA患者，特别是女性，在怀孕期间通常会感到无力的加剧，并且大约有一半的患者在分娩以后，这种无力感仍然会存在。

对SMA女性患者来说，妊娠的时候肯定是要面临很多问题。比如患者的肺功能，可能会在妊娠期间恶化，但是在分娩后会逐渐改善。阴道分娩不是SMA的禁忌，但是SMA患者，逐渐在疾病的病程发展过程中会出现脊柱侧弯。这个时候，对胎儿的生产需要进行一些相关评估，必要的时候要进行剖宫产。而且在2型的SMA患者中，发生早产的几率更高。但SMA患者母婴并发症的发生率，并没有高于普通人群。

有少数SMA的女性患者曾经有过妊娠，有生育的经历，大多数对整体怀孕经历表示比较满意。但如果SMA女性患者要进行生育，应该仔细评估每一种情况下的相关的风险。女性SMA患者妊娠和分娩的管理，需要在胎儿和母体的需求之间进行多学科的评估，去取得谨慎的平衡。

首先我们可以看这一例患者，她是一名36岁的SMA3型患者，在使用诺西那生治疗的过程中意外怀孕。她在妊娠12周的时候中断了诺西那生的治疗，她当时怀有双胞胎，其中一个胎儿由于生长受限没有发育，另外一个胎儿呢，完全健康的成长。这个患者的运动状况在怀孕三个月的时候就开始恶化。然后在治疗中断一年以后，运动功能较差，但在随访中发现，男婴的发育正常。这个作者认为妊娠期的诺西那生治疗对于维持患者临床稳定性实际上是比较重要的。她当时中断治疗有可能对她后期的运动功能的下降产生了一些影响。

但这只能作为观察性的研究，还是需要有更多的数据支持。还有一个是33岁的3型患者。这个患者能够独坐，她是在接受了诺西那生治疗36个月以后怀孕，最后一针是在妊娠第三周给药。既往曾经使用过13剂药物治疗。这个患者也是在确认怀孕以后就停止了治疗。最后在妊娠第34周的时候剖宫产，生的孩子是健康的。经过比较短暂的哺乳期以后，在产后六周恢复了诺西那生的治疗。虽然重新开始了治疗，但在两年的随访中发现，和怀孕前相比，她的运动功能还是稳定在一个偏低的水平。

这个研究也表明，虽然她在怀孕前的第三周应用了诺西那生的治疗，但对宝宝的健康没有影响，但是妈妈在停用药物以后，她的运动功能确实下降了。

还有一个晚期使用的案例，她是一个21岁的SMA3型的女性患者，由于是在妊娠期间被诊断为SMA，而且进展较快，所以她是在妊娠第29周的时候启动了诺西那生的治疗。在这之后，她的运动功能还是有进行性下降。在第33周的时候，择期进行了剖宫产。在分娩以后，她的诺西那生治疗没有中断，同时还进行了康复训练。在分娩五个月以后她的HFMSE扩展评分提高了12分，保留了行走功能，而且胎儿没有异常，对于产后观察到的运动功能来说的话，有比较显著的改善。而且对胎儿的观察也发现没有明显的副作用，或者是相关负面影响，是一个相对积极的治疗过程。

答：我觉得不会，因为药物的作用原理是在SMA这个基因，主要作用在我们的运动神经元上。所以对内分泌来说，我觉得应该不会有很大的影响，因为药物主要是影响我们的运动功能。