专家答疑丨儿童SMA治疗要考虑哪些因素？

答：疗效受到几个关键因素的影响：

疾病本身的特点：包括SMA分型（1型、2型、3型、4型）、SMN2基因的拷贝数（这影响体内可以产生的SMN蛋白量）以及患者开始治疗时的运动功能状态。这些是患者固有的特征。

药物能否有效到达病灶：SMA主要影响运动神经元，药物能否有效地分布到这些细胞中非常关键。

何时开始治疗：治疗启动的时机非常重要，尽早启动越好。

治疗持续多久：长期、持续的治疗通常能带来更好的效果。

研究也显示，诺西那生治疗之后的SMA患儿mRNA明显增多，帮助患者的运动神经元产生更多功能SMN蛋白，改善神经健康。

答：一项为期8年的全球多中心NURTURE研究显示，对症状出现前就开始接受治疗的SMA婴儿（携带2或3个SMN2基因拷贝），效果非常令人鼓舞。

随访显示，超过一半的孩子，尤其是携带3个SMN2拷贝的患儿，能在正常年龄范围内达到所有关键的WHO运动功能里程碑，比如独立坐、站立、行走等，他们的运动发育水平可以非常接近甚至达到正常儿童的水平。即使是携带2个SMN2拷贝的患儿，也能实现独立坐稳和辅助站立。

这有力地提示我们，越早启动治疗越好。对于症状前就被诊断的SMA患儿，尽早治疗可以最大程度地保留运动神经元功能，有机会实现接近或达到正常儿童的运动发育水平。

答：多项海外的真实世界研究和临床试验都证实了诺西那生等药物的长期治疗获益。

例如，韩国的一项研究随访了接受诺西那生治疗的SMA患者（包括儿童和成人），在长达3年的治疗期间，没有患者出现运动功能恶化，大多数患者的运动功能得分保持稳定或有所改善。

另一项对婴儿型SMA患者的长期全球多中心研究（长达6年）也清晰地显示，与未治疗的患者相比，接受治疗的患者在6年内运动功能得分保持改善，而未治疗患者得分则下降。更重要的是，越早开始治疗的患者，长期来看能获得越好的运动功能表现。这些都提供了药物长期治疗有效、且早治更优的证据。

答：一项2023年发布的两年期中国SMA患者生存状况和用药效果的调查显示，参与调研的651名接受药物治疗患者中，最常使用的方案是诺西那生（61%），其次是诺西那生和利司扑兰联用（25%），另有86例患者单用利司扑兰（13%），其余6例使用了其他治疗方式（1%）。

目前，除了单一药物治疗（如诺西那生单药），临床上也在探索不同的治疗策略：

附加疗法（联合治疗）：在使用一种药物后，如果效果不理想，会考虑增加另一种药物。例如RESPOND研究，在基因治疗之后，使用诺西那生治疗同样安全。

桥接疗法：在患者等待某种治疗（比如基因治疗）期间，为了不延误病情，先使用诺西那生或利司扑兰进行短期治疗。这在新生儿中可能有特定应用场景，但其长期安全性和有效性还需要更多研究数据。

转换疗法：从一种药物换到另一种药物，希望达到更好的疗效。这在临床实践中可能发生，但目前转换治疗的证据还相对有限，需要进一步的临床数据积累。

答：病例1:第一位患儿是一名五岁多的女孩。她早期运动发育较慢：三个月时才会抬头，四个月能翻身，六个月能独坐。9个月大时发现四肢力量较弱，无法学爬，到1岁时仍不能扶站，下肢支撑能力明显不足。

1岁时进行发育评估发现，她的大运动能力相当于7个月龄，精细动作与同龄相当，语言甚至略超前，因此主要问题是整体运动发育落后。基因检测确诊为SMA2型，SMN1第7、8号外显子纯合缺失，SMN2有3个拷贝。她最高曾能独坐，起病时间为9个月大，14个月时确诊。

治疗方面，从1岁10个月到2岁7个月，患儿口服利司扑兰。2岁8个月起转用诺西那生，至今一直坚持治疗。此外，她从确诊起坚持康复训练，进行多学科管理。

下图为她的运动功能评分（蓝色线：HINE-2，绿色线：CHOP，红色线：HFMSE）。图中可见，她的运动能力逐步提升，部分阶段略有波动。经过一年利司扑兰治疗，两岁半时她已能独立站立。换用诺西那生一年半后（四岁三个月），孩子能够自由走动，还可以开心地唱歌跳舞。现在，她已从最初只能独自坐起，成长为可以独立行走，这对于SMA2型患儿来说，是非常显著的进步。科学持续的治疗和康复让她不断实现新的运动能力突破。

病例2:第二位患儿是一名现年两岁多的女孩。她出生后2个月就入院，因突发呼吸急促和活动量减少。查体时发现呼吸急促、哭声较弱、舌头出现颤动，长时间吸吮容易疲劳，四肢肌张力低下。上肢可举过耳，下肢只能屈曲无法抬离床面。

基因检测显示，她的SMN1第7、8号外显子纯合缺失，SMN2有2个拷贝，出生第73天确诊为SMA 1型。因患儿同时合并肺炎，确诊后第75天即启动利司扑兰治疗。10个月大时开始诺西那生治疗，目前已注射第七针。治疗期间，家人也积极配合康复训练，进行多学科综合管理。

初始三个月利司扑兰治疗时，孩子的运动评分只有1分。经过持续治疗，评分提升到20多分。10个月时转换为诺西那生后，CHOP、HINE-2以及RHS等评分都有持续进步，10~20个月大时运动能力显著提升。

她3个月大时因病情曾在重症监护室住院43天。5个月时仍需使用无创呼吸机。做康复训练后进步明显：7个月可俯卧支撑；9个月能坐好；11个月会连续翻身；12~14个月能扶站且姿势稳定；20个月能扶物行走。

随后，她还能推着小车走路，自己刷牙，像其他小朋友一样玩耍、涂鸦。虽然是低体重SMA1型，但营养状况良好，运动功能也从最初几乎不能自主运动进展到能扶着走。相信通过科学治疗和规范康复，她很快能够独立站立甚至行走，逐步实现从1型到2型再到3型的跨越。