Zolgensma最新数据发布（针对症状前及重症SMA 患儿）

 • SPR1NT试验（SMN2）2拷贝队列中，所有接受治疗的症状前患儿（100%）在未使用呼吸或营养支持的情况下实现生存，且独坐≥30秒。其中大多数（11/14）在WHO（世界卫生组织）正常发育预期窗口内达成。

 • STR1VE-EU试验中，接受治疗的大部分（82%）患儿（包括重症患者在内）实现了在1型SMA疾病自然史中未观察到的运动发育里程碑。

 • 如今全球已有超过1200名患者通过临床试验、MAP（管控式用药）项目以及商用获得了Zolgensma治疗。

Zolgensma是一种治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）不可或缺的一次性疗法，及唯一的基因疗法。诺华2021年6月18日公布的一组数据强化了该药物带来的变革性益处。已完成的3期临床试验SPR1NT（SMN2）2拷贝队列最新出炉的数据显示，在未使用任何呼吸或营养支持的情况下，症状前SMA患儿实现了与年龄相符的发育里程碑，且未出现严重的与治疗相关的不良事件。已完成的3期临床试验STR1VE-EU显示Zolgensma治疗能快速改善运动功能。大部分患者实现了1型SMA疾病自然史中未观察到的运动里程碑。药物安全性与之前公布的数据保持一致。这些数据已在6月19日-22日于线上召开的2021年欧洲神经病学学会（EAN）年会上呈现。

1型SMA会导致不可逆的进行性运动功能丧失。若无治疗干预，常常造成患儿在两岁前死亡或永久依赖机械通气。Zolgensma数据则与疾病自然史形成了显著反差。SPR1NT试验2拷贝队列中，所有接受治疗的症状前患儿（100%）在不依赖呼吸或营养支持的情况下实现无事件生存，且达到了独坐≥30秒的主要终点。其中11/14（79%）的患儿在WHO正常发育窗口范围之内达到该里程碑。大部分患儿则进一步实现了独站（11/14）和独走（9/14），且大多数在正常发育区间内达成。

在STR1VE-EU试验中接受治疗的1型SMA有症状儿童（包括基线时的重症患儿），大部分（82%）达到了1型SMA自然史中未观察到的运动发育里程碑。其中16名儿童（49%）实现独坐≥30秒。

诺华基因治疗首席医疗官兼高级副总裁Shephard Mpofu博士表示：“已有超过1200名患儿接受了Zolgensma治疗，这些在EAN展示的数据将进一步强化这种一次性疗法的改变人生的益处。如果在出现症状前接受Zolgensma治疗，所有患者不但可以存活，而且能够茁壮成长，实现自主呼吸和进食，独坐，很多甚至能够实现独站和独走。考虑到这些新生的患儿本可能出现严重的1型SMA症状，而这种破坏性强的进行性疾病会剥夺儿童说话、吃饭、坐立甚至是呼吸的能力。所以说SPR1NT的试验结果是无与伦比的。”

意大利罗马天主教大学儿科神经学系教授Eugenio Mercuri博士表示：“STR1VE-EU纳入了一些基线时病情更严重的SMA患者。试验展现了Zolgensma对有症状1型SMA患儿一致且显著的疗效。这个结果意义非凡。它为Zolgensma提供了更多强有力的临床证据，即使在重症患者中，Zolgensma仍然非常有效，并具有一致的安全性。”

3期临床试验SPR1NT（SMN2）2拷贝队列的最终结果

SPR1NT是一项3期、开放标签、单臂、多中心临床试验，旨在评估一次性静脉输注Zolgensma的安全性和有效性。试验对象为6周（星期）龄以内，基因确诊SMA，SMN2拷贝数为2或3的症状前患者。14名2拷贝患者及15名3拷贝患者参试接受了治疗。EAN会议上所报告的数据为SPR1NT试验2拷贝患者的最终数据。2拷贝队列患者在给药时的平均年龄为20.6天（8-34天）。该试验的3拷贝队列研究仍在进行中。

2拷贝队列（14人）最终结果：

 • 所有患者（14/14）达到了14月龄无需任何通气支持存活的次要终点。相比儿科神经肌肉临床研究（PNCR）的自然史队列中只有26%的患者达到此终点。

 • 所有患者（100%）达到了独坐至少30秒的主要终点，其中11人（79%）在WHO正常发育窗口内达成。

 • 11名患者（79%）可以独站，其中7人在WHO正常发育窗口内实现该里程碑。

 • 9名患者（64%）可以独走，其中5人在WHO正常发育窗口内实现该里程碑。

 • 所有患者在试验过程中均不依赖营养或呼吸支持。

 • 几乎所有患者（13/14）达到了额外的次要有效终点，即不依赖非经口喂养支持的情况下，每次访问时（至18月龄）维持与年龄相符的体重

 • 所有患者（100%）在费城儿童医院神经肌肉疾病婴儿测试量表（CHOP INTEND）中达到或保持在≥58分。根据自然史，未接受治疗的1型SMA患者几乎从未达到CHOP INTEND≥40分。

 • 所有患者（100%）和同龄健康儿童在Bayley-III精细运动表现量表评分中取得相似分数。大多数（64%）的运动表现总分与同龄健康儿童相似。

所有患者在给药后经历了至少一次不良事件（AE），其中10例（71%）被认定为治疗相关。没有出现与治疗相关的严重不良事件。5名患者报告了严重不良事件（SAE），均得到解决且与治疗无关。

3期临床试验STR1VE-EU的最终结果

STR1VE-EU试验旨在评估单剂、一次性静脉输注Zolgensma的安全性和有效性。对象为SMN2基因拷贝数1或2，6月龄内的1型SMA患者。给药时患者的平均年龄为4.1月龄。平均发病年龄为1.6月龄。基线CHOP INTEND平均得分为28分。所有SMN2基因2拷贝患者都具有严重程度不等的症状。若不接受治疗，1型SMA患者将始终无法实现独坐，大部分会在两岁前死亡或需要永久通气支持。

有别于START和STR1VE-US试验，STR1VE-EU入组患者的纳入和排除标准更加宽松。STR1VE-EU中的一些患者基线时病情更重，其CHOP INTEND分数更低，且需要营养和机械通气支持。在33名入组患者中，基线时9人（27%）需要喂养支持，另有9人（27%）需要机械通气支持，5人（15%）同时需要以上两种支持。

STR1VE-EU（33人）最终结果：

 • 33名患者入组，32名完成试验

 • 33名患者中的27人（82%）实现了1型SMA疾病自然史中未观察到的运动发育里程碑。

 • 意向治疗（ITT）人群中，32名患者中的14人（44%）实现了独坐≥10秒的主要终点，这是在患者中位年龄为15.9个月（7.7–18.6）时的观察结果。一名ITT人群之外的患者同样达到了主要终点。

 • 30名患者中的23人（77%）实现了头部控制（有3人在基线时已具有此功能），33人中的19人（58%）可仰卧位向侧面翻滚，16人（49%）可独坐≥30秒，包括所有实现主要终点可独坐≥10秒的患者。

 • 此外，2名患者实现辅助站立，1名患者实现爬行、站立、被拉起身站立，及无辅助行走。且这3名患者都是在18月龄前实现这些功能的。

 • 32名患者中的31人（97%）达到了次要有效终点，即在14月龄时实现生存，且无需永久机械通气支持。相比较之下，PNCR自然史队列中仅四分之一的患者（26%）达成。

 • 大部分患者（73%）实现了CHOP INTEND得分≥40分，14人（42%）≥50分，3人（9%）≥58分。根据自然史，未接受治疗的1型SMA患者几乎永远无法达到≥40分的CHOP INTEND得分。

 • 33名患者中的13人（39%）在18月龄时仍然无需依赖任何形式的日常机械通气支持。相比之下，这个数字在PNCR数据中为0。

 • 9名基线时需要机械通气支持的患者中，2人解除通气支持。24名基线时无需机械通气支持的患者中，大部分患者（67%）在试验结束时仍然无需辅助。

研究人员也对有症状患者“茁壮成长的能力”这一探究性的终点进行了评估，包括吞咽、喂养以及与年龄相符的体重维持。23名患者具有“茁壮成长的能力”，其中7人（30%）在18月龄时达标。相比之下，PNCR试验中无人达标。研究人员观察了“茁壮成长能力”终点的各项指标。几乎三分之二的患者（65%）在18月龄实现了与年龄相符的体重维持（大于WHO指导原则中规定的年龄与性别的第三个百分位）。9名基线时需要喂养支持的患者中，4人于18月龄解除喂养支持。23名具有“茁壮成长能力”的患者中，20人（87%）完全经口喂养，且保持到试验结束。9名患者（39%）能够忍受稀薄的液体。

根据之前的报道，一名患者经历了缺氧缺血性脑损伤及呼吸窘迫的严重不良事件，最终导致其死亡。诺华及研究人员根据尸检结果认定这些事件与Zolgensma治疗无关。33名患者中的三分之二报告了至少1起不良事件，其中6人经历的13起不良事件被认定为与Zolgensma有关。接受Zolgensma治疗的患者报告的不良反应均与之前的安全性报告相符，且未发现新的安全性事件。

诺华基因治疗公司向参与临床试验的患者及家属表示感谢，并再次重申其继续通过科学创新改善SMA患者结局，应对未被满足医疗需求的承诺。

摘译自诺华官网，原文地址：https://www.novartis.com/news/media-releases/new-zolgensma-data-demonstrate-age-appropriate-development-when-used-presymptomatically-and-rapid-clinically-meaningful-efficacy-symptomatic-children-even-those

翻译：美儿SMA关爱中心志愿者思然