FDA批准罗氏Evrysdi（risdiplam）用于治疗2个月龄及以上儿童和成人的脊髓性肌萎缩症（SMA）
在两项临床研究中，Evrysdi改善了各年龄和疾病严重程度（包括1型、2型和3型SMA）的SMA患者的运动功能；
Evrysdi可提高婴儿无事件生存率，同时可以帮助患者实现无支撑独坐，这是SMA婴儿在自然病程中通常不会达到的关键运动里程碑；
Evrysdi是全球首个，也是唯一一个可以在家服用的SMA药物。
罗氏制药8月7日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Evrysdi™（risdiplam）用于治疗2个月龄及以上儿童和成人的脊髓性肌萎缩症（SMA）。两项临床研究显示，在不同年龄和不同疾病严重程度（包括1型，2型和3型SMA）的SMA人群中，Evrysdi对运动功能的改善均具有临床意义。接受该药物治疗的婴儿能够在无支撑的情况下独坐至少5秒，这是SMA婴儿在疾病自然病程中通常不会达到的关键运动里程碑。此外，与自然史相比，使用Evrysdi治疗12个月和23个月的临床研究数据显示，Evrysdi可提高SMA婴儿无事件生存率。Evrysdi是一种溶液制剂，可每天在家通过口服或鼻饲管给药。
罗氏首席医学官兼全球产品研发主管Levi Garraway博士表示，“目前美国大多数SMA患者仍未得到治疗，我们相信Evrysdi以其良好的临床表现和口服给药方式，将为许多患有这种罕见神经系统疾病的患者带来显著获益。SMA群体的力量和决心不断激励着我们，使我们开发出这种首创的口服小分子SMA药物，因此今天我们要与他们一起庆祝我们共同的成就。”
Evrysdi广泛的临床研究覆盖了450多人，纳入具有不同症状和运动功能的2月龄的婴儿到60岁成人，包括了脊柱侧弯或关节挛缩患者，以及既往接受过其他药物治疗SMA的患者。FDA批准Evrysdi主要基于两项旨在代表广泛SMA患者的临床研究的数据：针对2到7月龄有症状婴儿的FIREFISH研究数据；和针对2到25岁儿童和成人的SUNFISH研究数据。SUNFISH是第一项，也是唯一一项纳入2型和3型SMA成人患者的安慰剂对照研究。
在FIREFISH研究中，通过贝利婴幼儿发育量表第3版（BSID-III）评估，接受治疗的婴儿中有41％（7/17）能够实现无支撑独坐至少5秒。此外，90％（19/21）的婴儿在治疗12个月时存活且无需永久通气，并且存活到15个月龄或更大。而在自然史中，未经治疗的婴儿型SMA患者将无法实现独坐，并且只有25％的婴儿在没有永久通气的情况下能够存活超过14个月。在SUNFISH研究中，通过运动功能评估量表32（MFM-32）评估，接受Evrysdi治疗的儿童和成人在接受Evrysdi治疗12个月时，MFM32评分相较于基线的变化与安慰剂组相比具有临床意义和统计学显著性（平均变化1.55分；p=0.0156；分别为1.36分[95％CI：0.61，2.11]；-0.19分[95％CI：-1.22，0.84]）。
Evrysdi表现出良好的疗效和安全性，在FIREFISH和SUNFISH研究中有明确的安全数据。在晚发型SMA患者中最常见的不良反应是发热、腹泻和皮疹。在婴儿型SMA患者中，最常见的不良事件相似，另外还包括上呼吸道感染、肺炎、便秘和呕吐。在两项研究中均未发生导致患者退出或终止治疗的药物相关不良事件。
Cure SMA主席Kenneth Hobby表示，“许多SMA患者可能会丧失关键性的运动能力，这可能会影响他们在日常生活中的独立性，甚至会改变他们的一生。Evrysdi获批是我们期待已久的里程碑。我们十分感激基因泰克/罗氏致力于在其临床研究计划中纳入广泛的、接近于我们在真实世界中所看到的SMA人群，并开发出可以在家使用的治疗方法。”
Evrysdi旨在通过增加运动神经元存活（SMN）蛋白的生成来治疗SMA。SMN蛋白遍布全身，对于维持健康的运动神经元和运动功能至关重要。由罗氏和SMA基金会及PTC Therapeutics合作开发。
Evrysdi将于两周内在美国商业上市，可通过专业药房Express Scripts旗下的Accredo Health Group Inc.特药药房直接配送到患者家中。
关于Evrysdi™（risdiplam）
Evrysdi是一种运动神经元存活基因-2（SMN2）剪接修饰剂，可用于治疗由染色体5q突变致使SMN蛋白缺乏而导致的脊髓性肌萎缩症。Evrysdi是溶液制剂，需每天在家中通过口服或鼻饲管给药。
Risdiplam在2018年获得了欧洲药品管理局（EMA）PRIME认定，并分别在2017和2019年获得FDA和EMA的孤儿药资格认定。目前，罗氏已在巴西、智利、中国、印度尼西亚、俄罗斯、韩国和中国台湾提交risdiplam上市申请，即将向EMA提交Evrysdi上市许可申请（MAA）。
目前risdiplam在国内的审批也正在同步有序推进。4月23日，国家药品监督管理局正式受理risdiplam的上市许可申请；6月17日，国家药品监督管理局正式授予risdiplam优先审评资格。未来，若risdiplam获批上市，将打破国内现有SMA单一治疗格局，有望为更多SMA患者提供突破性的治疗手段，进一步解决未被满足的临床需求*。
*美儿SMA关爱中心注
关于关键性研究
FIREFISH（NCT02913482）
FIREFISH是一项开放标签、两部分的关键性研究，旨在评估在1~7月龄的1型SMA患儿中Evrysdi的安全性、耐受性、疗效、药代动力学（PK）和药效学（PD）。第1部分为剂量探索性研究，评估了Evrysdi的安全性，并确定了第2部分的治疗剂量为0.2 mg/kg。第1部分中，接受Evrysdi治疗12个月后：
通过BSID-III粗大运动功能量表评估，接受治疗的婴儿中有41％（7/17）实现无支撑独坐至少5秒。
90％（19/21）的婴儿无事件生存（存活且无需永久通气*），并且存活到15个月或更大
所有患者中有81％（17/21）在经过至少23个月的治疗后无事件生存，并且年龄达到28月龄或更大（中位年龄32月龄；范围为28到45月龄）
第2部分为疗效和安全性的确证性研究，纳入了41名SMN2拷贝数为2的婴儿。入组婴儿中位年龄为5.3个月；CHOP-INTEND基线评分中位值为22分。FIREFISH研究第2部分的基线特征反映了婴儿在入组时已经出现了疾病进展。
该研究达到了主要终点。在经过risdiplam治疗一年后，所有婴儿都接受了贝利婴幼儿发育量表第3版粗大运动功能量表评估,有29%婴儿实现无支撑独坐5秒。在1型SMA婴儿的自然病史研究中，没有婴儿能实现独坐这一里程碑。
从1型SMA婴儿的自然史研究来看，携带2个SMN2拷贝的婴儿达到死亡或永久通气事件的中位年龄（IQR）为10.5（8.1～13.6）个月。在FIREFISH研究第2部分中，接受risdiplam治疗12个月时有93%的1型SMA婴儿存活，85%的婴儿无事件生存（即婴儿存活且无需永久通气支持）。
使用Hammersmith婴儿神经系统检查模块2（HINE-2）评估显示，经risdiplam治疗的婴儿能达到不同程度的运动里程碑：76%的婴儿能够实现头部控制；61%的婴儿能够实现不同程度的坐；22%的婴儿能够实现不同程度的站立，其中4.9%的婴儿能够支撑站立；2%的婴儿能够实现弹跳。总体看来，使用HINE-2量表评估发现，78%的婴儿（32/41）对治疗产生应答。
在自然史研究中，1型SMA婴儿的CHOP-INTEND评分随时间逐步下降。在FIREFISH第2部分研究中，经risdiplam治疗12个月后，90%的婴儿CHOP-INTEND评分较基线至少提高了4分，评分提高中位值为20分，56%的婴儿评分高于40分。
研究结果显示risdiplam的治疗能显著改善1型SMA婴儿吞咽功能和进食功能。在既往的自然史研究中，所有1型婴儿在超过12月龄时都需要鼻胃管或胃造口管。在FIREFISH研究中，接受risdiplam治疗12个月后，95%的1型婴儿维持吞咽能力，89%的婴儿可以经口进食，这提示了risdiplam对延髓球部功能具有重要影响。这一改善可以减轻父母和照护者的喂养压力，这也是父母和照护者尤其关注的。
在既往自然病史研究中，1型SMA婴儿平均每年要经历4.2~7.6次的住院，平均每次住院8~15天。在FIREFISH研究第2部分中，接受risdiplam治疗12个月内，婴儿平均住院1.3次，49%的婴儿在治疗期间未经历过住院。
总体安全性特征良好，未发生导致婴儿退出或中止治疗的药物相关不良事件。其中最常见的AE为上呼吸道感染、最常见的SAE为感染性肺炎；在第1个6个月期和第2个6个月期之间，严重感染性肺炎的发生率下降了大约一半。
*永久通气定义为气管切开术或每天无创通气≥16小时或在无急性可逆事件发生或事件消退后连续插管≥21天。
SUNFISH（NCT02908685）
SUNFISH是一项由两部分组成的安慰剂对照、多中心、关键性研究，旨在评估2至25岁的2型或3型SMA患者（包括基线时脊柱侧弯（第2部分中占67％）和关节挛缩患者）中Evrysdi的安全性、耐受性、疗效、PK和PD。
第2部分中，接受Evrysdi治疗12个月后：
通过运动功能评估量表32（MFM-32）评估，接受Evrysdi治疗的儿童和成人在接受Evrysdi治疗12个月时，MFM32评分相较于基线的变化与安慰剂组相比具有临床意义和统计学显著性（平均变化1.55分；p=0.0156；分别为1.36分[95％CI：0.61，2.11]；-0.19分[95％CI：-1.22，0.84]）。MFM-32量表可用于评估广泛SMA患者的32种不同的运动功能。
通过修订的上肢模块（RULM）评估，与基线相比，接受Evrysdi治疗的患者上肢运动功能改善（平均提高1.59分；p=0.0028）。
关键性研究安全性数据
两项关键性临床研究FIREFISH和SUNFISH数据显示Evrysdi安全性良好。晚发型SMA患者中最常见的不良反应为发热、腹泻和皮疹。婴儿型SMA患者中最常见的不良反应与晚发型SMA患者中观察到的相似，除此之外，最常见的不良反应是上呼吸道感染、肺炎、便秘和呕吐。
关于Evrysdi临床研究计划
除了FIREFISH和SUNFISH外，Evrysdi还在广泛的SMA患者中进行评估，包括：
JEWELFISH（NCT03032172）：一项开放性、探索性研究，旨在评估Evrysdi在曾接受过其他SMA靶向治疗至少90天的6月龄至60岁SMA患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。这项研究的招募已完成，共有174人入组。
RAINBOWFISH（NCT03779334）：一项开放性、单臂多中心研究，研究在出生至6周龄（首次给药时）的尚未出现症状的基因确诊SMA患儿（n=25）中Evrysdi的疗效、安全性、药代动力学和药效学。该研究目前正在招募中。
编译自罗氏官网，原文地址：
https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-08-10b.htm
参考文献
1.https://www.ean.org/congress-2020
